芝加哥的春雨,总是带着一股透骨的凉意。
医学院地下一层,动物行为学实验室里,只有换气扇单调的嗡嗡声。
程新竹坐在莫里斯水迷宫(Morris Water Maze)旁边,手里掐着秒表,眼睛死死地盯着那个直径一米二的不锈钢大圆盆。
浑浊的白色牛奶水里,一只编号为“AD-307”的转基因小鼠正在奋力划水。
这只老鼠是被人工诱导了阿尔茨海默症症状的模型鼠。
在它的脑子里,应该有一张地图,标记着水面下隐藏的那个休息平台的位置??
如果它的记忆力正常的话。
“往左......往左啊笨蛋!”
程新竹的鼻尖上渗出了一层细密的汗珠,嘴里无意识地念叨着。
然而,AD-307并没有如她所愿。
它像是一艘失去了罗盘的小船,在水里茫然地转着圈,好几次擦着隐藏平台游了过去,却完全没有停下来的意思。
程新竹的手指关节因为用力按压秒表边缘,而微微发白。
五十八秒,五十九秒,六十秒。
时间到。
小鼠依然在漫无目的地挣扎。
程新竹叹了口气,伸手把湿漉漉的小鼠捞出来,放回笼子里,然后在本子上重重地画了一个叉。
“第十天。”
她的声音有些沙哑,“允宁,数据不对。这批注射了AD-01的小鼠,在空间记忆测试上的表现,跟注射生理盐水的对照组没有任何区别。”
林允宁站在数据记录台前,手里拿着一叠厚厚的统计图表。
“P值大于0.05,无显著性差异。”
他放下图表,语气平静,“也就是说,在统计学上,我们的药跟白开水是一个效果。”
实验室里的空气凝固了。
和两周前解决了细胞毒性问题时那种开香槟庆祝的喜悦感相比,现在只剩下茫然的无助。
AD-01在体外实验中表现完美:无毒,水溶性好,对Tau蛋白有极强的亲和力。
但在活体实验中,它失效了。
“不可能......这不可能啊。”
程新竹抓了抓本来就乱糟糟的头发,那根标志性的麻花辫此刻像根枯草一样耷拉着,“难道是剂量不够?或者是代谢太快?
“安迪!准备解剖台,我要做冰冻切片!”
半小时后,显微镜室。
房间里关着灯,只有荧光显微镜的显示屏发出幽幽的蓝光。
程新竹熟练地调整着焦距。
她切开了那只牺牲小鼠的大脑,想要看看药物到底去哪了。
AD-01分子上标记了FITC荧光探针,如果在紫外光激发下,它应该发出明亮的绿色荧光。
“见鬼。”
程新竹骂了一句。
屏幕上的脑组织切片漆黑一片,像是一个巨大的黑洞。
没有一点绿光。
“再看看血管。”林允宁在一旁提醒道。
程新竹移动载玻片,将视野移到脑周边的毛细血管网。
瞬间,屏幕亮了。
那是一张令人惊叹的绿色荧光网。
高浓度的药物分子密密麻麻地堆积在血管里,把每一根微小的血管都照得通透发亮。
但也仅仅是在血管里。
那些绿色的光点,就像是被一道看不见的玻璃墙挡住了,死死地挤在血管壁上,却哪怕只有一步之遥,也无法跨入那个漆黑的脑实质半步。
“血脑屏障(Blood-Brain Barrier)
程新竹从目镜前抬起头,脸色苍白得像纸一样。
她颓然地靠在椅背上,那是作为一名医学生,面对这道生物学天堑时的深深无力感。
血脑屏障,是上帝给大脑装的防火墙。
为了保护这个最精密的器官不受血液里毒素和病原体的侵害,脑毛细血管内皮细胞之间连接得极其紧密,几乎没有任何缝隙。
“我们犯了个低级错误。”
她指着屏幕上那种泾渭分明的黑与绿,“为了解决水溶性和毒性,我们给药物做的修饰太多了。
“这些东西确实让药物溶于水了,也确实没了细胞毒性。但它太大了,也太亲水了。
“大脑是人体的VIP禁区。血脑屏障上的内皮细胞连接极其紧密,除了氧气、二氧化碳和葡萄糖这种小分子,其他东西想要硬闯,门都没有。
“我们的药,现在就像是一个胖得卡在旋转门里的胖子,只能在门外转圈。”
这是一次“成功的失败”。
药是好药,但送不到战场,那就是垃圾。
林允宁看着屏幕,并没有表现出过度的失望。
在科研这条路上,一帆风顺才是见鬼了。
发现问题,往往比解决问题更重要。
“既然是物理阻隔,那就用物理方法解决。”
林允宁拉过一把椅子坐下,“比如,我们可以尝试聚焦超声波打开屏障,或者用渗透压休克法......”
“不行。”
程新竹打断了他。
“这是大脑,林允宁。阿尔茨海默症患者的大脑已经很脆弱了,经不起这种暴力拆迁式的给药方法。”
她站起身,脱下满是消毒水味的白大褂,又狠狠地用冷水洗了把脸。
天才少女的眼神里,多了一种以前从未有过的倔强。
在自己的老本行上,她不能老是依靠林允宁每次都能掏出神奇的算法。
“这是医学问题,是我的主场。”
她看着林允宁,语气坚定,“给我点时间。既然硬闯不行,我就想办法让它自己开门。”
说完,她抓起那叠厚厚的实验数据,头也不回地走出了实验室。
接下来,程新竹从林允宁的生活里消失了。
她没有回实验室,也没有去公司。
两天之后,有些担心的林允宁在芝加哥大学克雷拉科学图书馆(John Crerar Library)最里面的角落里找到了她。
她被埋在书堆里。
桌上堆满了《Nature Reviews Neuroscience》、《Cell》、《JAMA》等顶级期刊的过刊,还有几本厚得像砖头一样的神经药理学专著。
旁边放着几个吃剩的三明治包装纸和空咖啡杯。
她看起来糟糕透了,黑眼圈比林允宁还重,头发随便用皮筋扎了个团子,身上穿着一件印着“Sleep is for the weak”(睡觉是给弱者准备的)的卫衣。
林允宁没打扰她,只是轻轻把一杯热牛奶和一份刚买的凯撒沙拉放在桌角。
程新竹甚至没抬头,她的手在一篇关于“受体介导的转运机制”的论文上飞快地划着重点,嘴里念念有词。
林允宁站在书架后面看了一会儿。
他能感觉到,那个总是跟在他屁股后面喊“蝙蝠侠”的“罗宾”,正在慢慢发生着变化。
以前的程新竹,虽然十八岁就读博士的天才,但多少带着点学生气,遇到难题习惯性依赖。
但现在,面对阿尔茨海默症的压力,面对一次次实验失败的打击,她正在被迫长大。
她在用自己的方式,试图跨过那道名为“血脑屏障”的护城河。
第三天凌晨两点。
以太动力的办公室里,林允宁正在看一份关于药代动力学的教科书,试图从物理扩散的角度寻找突破口。
“砰”的一声。
办公室的门被推开了。
程新竹顶着一头乱得像鸡窝一样的头发,眼底挂着巨大的黑眼圈,手里却挥舞着一张画满了箭头的草稿纸,像个疯子一样冲了进来。
“骗进去!我们把它骗进去!”
她冲到林允宁面前,把草稿纸拍在桌子上,“允宁,你看这个!”
那是一张手绘的细胞转运示意图。
“血脑屏障确实很严,连水分子进出都要查身份证。但是,大脑是需要吃饭的!”
程新竹指着图上一个像夹子一样的受体结构,语速快得像机关枪,“大脑即使不吃药,它也得吃铁离子!铁是神经元代谢必须的微量元素。
“但是铁离子自己进不去,它必须结合在一种叫做‘转铁蛋白’(Transferrin)的运输蛋白上。
“脑血管内皮细胞上,密密麻麻地分布着这种‘转铁蛋白受体’(TfR)。这就像是专门给送铁离子的车开的VIP通道!”
林允宁看着那张图,立刻明白了程新竹的意思。
“你是说......搭便车?”
“不,比那更直接,我们伪造通行证!”
程新竹拿起红笔,在那个受体上狠狠画了个圈,“TfR受体就像是个瞎眼的门卫,它不看车里装的是什么,它只认车牌。只要是转铁蛋白,它就会通过胞吞作用’把它拉进细胞,然后从另一头吐进脑子里。
“我们不需要把PEG链砍掉。我们在PEG链的最外端,再接上一个车牌!"
她在草稿纸上画出了一个新的结构:
AD-01??连接???? PEG长链??[单克隆抗体,配体]
“我们可以接一个专门针对TR受体的单克隆抗体(OX26),或者直接接上转铁蛋白。这样,整个药物复合物就伪装成了一辆‘送铁’的卡车。
“血脑屏障会主动打开大门,把它请进去。等进了脑子,那个组织蛋白酶B再把连接子切断,释放药物。
这就是特洛伊木马2.0。
不仅要在木马肚子里藏兵,还要把木马刷成守城士兵喜欢的颜色,大摇大摆地从正门推进去。
“这就是生物学的欺骗艺术。”
程新竹得意地扬起下巴,虽然脸色憔悴,但整个人都在发光,“怎么样,林大科学家?这回没用到你的Aether吧?”
林允宁看着那个精妙的设计图,忍不住笑了。
“确实没用到。”
他站起身,给这位天才少女倒了一杯热水,“这个思路很清晰,而且逻辑上无懈可击。利用内源性转运系统,是解决大分子过膜的唯一解。”
“不过,”林允宁话锋一转,“加上抗体之后,整个分子的结构会变得非常复杂。抗体是蛋白质,很容易失活。我们需要计算一下,怎么把这个大家伙接上去,还不影响它的结合活性。”
他坐回电脑前,打开了Aether的界面。
“既然你找到了‘车牌”,那我就负责把这个车牌焊上去。Aether可以模拟抗体与PEG链的偶联动力学,确保那个抗体的活性位点暴露在外面,而不是被缠在链子里。
“成交!”
程新竹一口喝干了热水,把杯子重重一放,“明天一早我就联系供应商买抗体,还要设计新的合成路线。这次咱们玩个大的!”
看着程新竹充满斗志的样子,林允宁满脸都是欣慰。
那个跟在他身后亦步亦趋的小丫头,终于长大了。
她不再仅仅是“蝙蝠侠”的“罗宾”,只能按照命令去做事情。
她开始像一个真正的科学家那样思考,去定义问题,去寻找那些教科书缝隙里的答案。
就在林允宁准备通宵大干一场的时候,电脑右下角弹出了一个邮件提示窗。
发件人是陈正平。
标题很简单,只有一个红色的“?”字。
林允宁愣了一下,点开邮件。
那是一张电子请帖。红色的底纹,烫金的大字。
【送呈林允宁先生台启】
【谨定于2007年5月1日,为新郎陈正平、新娘顾念真举行结婚典礼。】
下面还有陈正平的一段留言:
“师弟,我和你顾师姐要办结婚了。本来想等你放暑假回来,但念真怀孕了,真到了暑假,肚子就太明显了。所以日子就定在五一放假。
“知道你忙,不用特意回来。咱们师兄弟,心意到了就行。念真说他给你留了个伴郎的位置,打算放个你的人形立牌在那儿。
“另外,那个石墨烯量子反常霍尔效应的论文,韩老师已经投给《科学》了。审稿意见很正面,说是可能会作为封面文章发表。这都是你的功劳。
“当你看到这封信的时候,记得替我在芝加哥喝一杯。
“??陈正平&顾念真”
林允宁看着屏幕,忍不住笑出了声。
他能想象到那个画面:
平日里不修边幅的陈师兄穿着不合身的西装,一脸笑;而那个高冷的数学系女博士顾念真,依然面无表情地指挥着全场,就像在指挥一场高性能并行计算。
“怎么了?”程新竹凑过来。
“没事,我在国内的一个师兄要结婚了。”
林允宁指了指屏幕,“他是带我做科研的大师兄,算是我的启蒙老师。”
“哇!恭喜啊!"
程新竹眼睛亮了一下,随即又有些羡慕,“真好啊,还有时间结婚呢。咱们什么时候才能从这些该死的分子里解脱出来?”
“快了。”
林允宁关掉邮件,重新打开了分子模拟软件。
窗外,芝加哥的黎明正在破晓,第一缕阳光穿透云层,照在了这栋彻夜未眠的大楼上。
“等咱们把这个‘摆渡车’造出来,不仅来得及回去参加婚礼,还能送给他们一份真正的大礼。”
林允宁身子靠在了椅子上,找了个舒服的姿势。
【模拟科研:双靶向给药系统分子动力学模拟,启动。】
护城河再宽,也挡不住想过河的人。
只要桥还没断,摆渡人总会来的。